清华大学辩论团队在红斑狼疮发病机制范围取得新进展

修昔底德在两千五百年前形色了雅典城的疫疠：染病而焦虑的病东谈主只可由康复者关心，这些康复者不再发怵感染，因为他们明晰幸存者不会再度被疫疠致命感染。两千五百年后，当代免疫学舒缓贯通了其生物学旨趣：病原体感染后，运转B细胞产生抗体抗击病原体，康复者得到操心性B细胞，可快速产生IgG抗体对抗疏通病原体。基于此旨趣，东谈主类断根了天花病毒，有用达成了多种传染病。

近日，清华大学人命学院、CLS性掷中心、免疫学辩论所、膜生物学世界要点实验室、提拔部卵白质科学要点实验室的刘万里与勾通者在海外免疫学顶级期刊《免疫学》（Immunity）发表辩论论文《Ighg1 mRNA多聚腺苷化和m6A修饰看守抗体分泌细胞中IgG1抗体的稳态》（Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells），揭示IgG抗体稳态调控的新机制，并探索其在本身免疫疾病的发病和调整中的潜在价值。

在B细胞中，膜结合型和分泌型免疫球卵白的重链（IgH）起首于团结基因座。在抗体分泌细胞（ASCs）中，sec IgH mRNA占主导，通过多聚腺苷酸化加工从mem IgH转录更正为sec IgH转录。然则，在运转型和操心性B细胞中，mem IgH mRNA占主导地位。ASCs中IgH转录加多使得剪切和加尾机制大概欺骗分泌型特异性poly(A)位点，但mem IgH向sec IgH的具体更正机制仍不明晰。

基于上述科知识题，论文团队联接攻关，发现IgG1重链转录本（IgG1 heavy chain transcripts，Ighg1）mRNA的舒缓加尾和m6A修饰在ASCs中对IgG1抗体的稳态看守至关紧迫。手脚m6A-reader的YTHDF1的缺失会消弱ASC中Ighg1 mRNA的半衰期，从而减少IgG1+ ASCs中的IgG1卵白品貌，最终导致免疫后IgG在血清中含量的着落。更紧迫的是，辩论团队还发现了一个此前未被辩论的剪接中间体（Intermediate Ighg1），揭示其为受到m6A修饰的主要的Ighg1亚型。m6A修饰和YTHDF1的审定位均是看守ASCs中高Ighg1转录本品貌的关键身分，Ighg1与YTHDF1共同形成肖似核糖核卵白（Ribonucleoprotein，RNP）颗粒的结构。该结构的形成和看守对IgG1抗体稳态有至关紧迫的作用。上述数据揭示浆细胞妙用乾坤，选拔以方寸赢夙夜的形而上学，来稳当解决潜在的高度同质化的Ighg1 mRNA所变成的细胞内质网应激（ER stress）的严峻问题（图1）。

图1 ASCs通过整合Ighg1 mRNA加工修饰看守IgG抗体转录本稳态

为探索上述机制的临床价值，辩论团队聚焦于坚韧的SLE。收尾发现，YTHDF1在SLE患者ASCs中过抒发（图1），单细胞测序揭示一个高YTHDF1抒发的ASCs亚群（ASC-C4）在SLE患者中权臣加多，并在继承免疫禁绝调整后细致至正常水平。小鼠SLE模子实验标明，阻断YTHDF1与m6A的相互作用可有用缓解SLE症状，减少本身抗体的产生，高傲YTHDF1-m6A通路在自体免疫疾病调整中的后劲。

清华大学人命学院2018级博士生王昱为论文第一作家，博士后张少存为共同第一作家。清华大学人命学院、CLS性掷中心、免疫学辩论所、膜生物学世界要点实验室、提拔部卵白质科学要点实验室的刘万里提拔是论文的重要通信作家（Lead Corresponding Author），清华大学医学院徐萌辩论员和人命学院博士后张少存是本文的共同通信作家（Co-corresponding Author）。辩论历程得到来自清华大学医学院祁海提拔，合肥空洞性国度科学中心大健康辩论院童佩辩论员，中科院生物物理所侯百东辩论员，武汉大学周宇提拔，西湖大学谢琦辩论员，北京大学邹鹏辩论员和北京大学东谈主民病院风湿免疫科栗占国提拔和孙晓麟辩论员的任意复古。

点评 | 田志刚（中国工程院院士，中国科学技巧大学提拔）

免疫系统中抗体分泌细胞（ASCs）的稳态调控在抗体搪塞和本身免疫疾病中上演关键变装。2024年10月29日，清华大学人命学院、免疫学辩论所、膜生物学世界要点实验室、提拔部卵白质科学要点实验室的刘万里提拔过头团队在《Immunity》期刊上发表了题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的辩论论文。该辩论聚焦于ASCs，揭示了IgG1编码mRNA的m6A修饰与抗体转录后调控的关键研究，并发现YTHDF1在IgG1抗体稳态看守中的紧迫作用，为其在系统性红斑狼疮（SLE）中的调整后劲提供了新的视角。

辩论团队在SLE患者样本中发现了高抒发YTHDF1的ASCs亚群，并证明该亚群在疾病的发病和进展中阐述了关键作用。临床样天职析高傲，在SLE患者中，YTHDF1的高抒发与疾病严重程度密切有关。进一步的单细胞分析揭示，高抒发YTHDF1的ASCs亚群在SLE患者继承免疫禁绝剂等调整后权臣减少，标明其在SLE病理程度中具有潜在的调整价值。通过小鼠SLE模子的实验，辩论团队进一步考证了阻断YTHDF1与m6A相互作用的效率，发现其能有用缓解SLE症状，减少本身抗体的产生，高傲出YTHDF1-m6A通路手脚调整靶点的浩瀚后劲。

辩论揭示YTHDF1-m6A通路在ASCs中特定亚群的功能过头在IgG1抗体生成中的调控作用，为交融ASCs在SLE中的致病机制提供了新的视角。YTHDF1的过抒发可能是免疫系统对SLE握续性刺激的代偿性反馈，但这种反馈在病理程度中或将加重疾病。因此，靶向高抒发YTHDF1的ASCs不仅为探索本身免疫疾病的分子机制提供了新标的，也为设立以ASCs为靶点的调整计策奠定了紧迫基础。

这项辩论整合基础免疫学、临床免疫学、RNA生物学、分子成像学、分子细胞生物学、计较生物学和风湿病学等交叉学科的各自上风资源和想维，通过对ASCs中特定亚群的深化探索，为包括SLE在内的本身免疫疾病的精确调整提供了新标的，并为新式免疫调治药物的贪图提供了坚实的表面复古。

点评 | 吴玉章（中国工程院院士，中国东谈主民目田军陆军军医大学提拔）

B细胞通过名义的抗原受体（BCRs）识别抗原，并在搏斗抗原后激活，最终分化为抗体分泌细胞（ASCs），产生特异性抗体。运转型B细胞主要介导首次免疫反馈，而操心B细胞则通过类别更正后的IgG-BCR在再次抗原表露时快速搪塞并看守高滴度抗体反馈。深化辩论IgG-BCR的分子特征及ASCs中IgG抗体的稳态看守机制，对交融B细胞的免疫搪塞有紧迫兴趣兴趣，尤其在疫苗研发和优化免疫搪塞计策方面有潜在应用价值。

2024年10月29日，清华大学人命学院、免疫学辩论所的刘万里提拔与勾通者在《Immunity》期刊发表题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的辩论论文。此职责围绕YTHDF1手脚m6A修饰在B细胞临了分化亚群ASCs中的主要识别卵白，揭示其对IgG抗体稳态看守具有紧迫调控作用。论文揭示YTHDF1通过识别m6A修饰，调控IgG抗体编码mRNA（Ighg1）的胞内稳态，并提议此分子机制是看守ASCs中的IgG抗体高效产生的关键。该辩论提议YTHDF1与m6A修饰后的IgG编码mRNA在核糖核卵白颗粒中的相互作用，为抗体的转录后调控机制提供了新想路，这项职责也揭示YTHDF1在抗体搪塞稳态看守中上演了一个紧迫的分子调控变装，为深化交融抗体产生的分子机制提供了紧迫踪迹。

该辩论进一步揭示了YTHDF1介导的IgG1抗体稳态看守机制，相当是其对m6A修饰的调控作用，强调了转录后调控在抗体生成中的紧迫性。ASCs中YTHDF1对mRNA踏实性的调控作用，为疫苗研发中的抗体握久性提供了表面复古。通过精确调控ASCs中抗体的生成，有望增强疫苗率领的长效抗体搪塞，从而擢升疫苗的保护力和免疫操心效用。这项发现使辩论东谈主员对通过调控转录后水平来优化抗体搪塞有了新的交融，为疫苗免疫反馈的增强提供了潜在的计策。

此外，该辩论对本身免疫疾病的调整价值也进行了探索。YTHDF1在SLE患者中的高抒发，为本身免疫疾病的调整提供了潜在靶点。在SLE等疾病中，非常的免疫搪塞常加重病情。辩论发现YTHDF1的过度抒发与本身抗体的产生密切有关，请示靶向YTHDF1-m6A通路的干料到策可能减少本身抗体的生成，从而缓解疾病症状。这一干料到策不仅为本身免疫疾病调整提供了新的可能性，也为疫苗接种后若何幸免不消要的本身免疫反馈提供了参考。

总结而言，该辩论在抗体稳态调控和本身免疫疾病的发病机制方面迈出了关键一步，不仅深化了咱们对B细胞免疫功能的交融，也为疫苗免疫反馈的优化和本身免疫疾病调整提供了珍视的表面复古。将来的辩论如能进一步揭示YTHDF1过头通路在免疫搪塞中的更泛泛作用，将为抗体工程、疫苗研发和免疫疾病调整带来更多冲破性进展。

点评 | 何川（沃尔夫奖得主，芝加哥大学John T. Wilson讲席提拔）

当然界中RNA上存在跨越150种化学修饰，其中N6-甲基腺苷（m6A）手脚一种紧迫的表不雅遗传修饰，其在基因抒发调控中的地位舒缓受到趣味。RNA的m6A修饰在多种生物学历程中阐述关键作用，包括mRNA的加工、核输出、踏实性和翻译效率，这些历程对基因的时间和空间抒发调控至关紧迫。

2024年10月29日，清华大学人命学院、CLS性掷中心、免疫学辩论所刘万里提拔过头勾通者揭示了IgG重链编码mRNA的稳态看守与m6A修饰的良好研究，发达了RNA化学修饰在允洽性免疫调控中的紧迫作用。辩论发现，YTHDF1通过识别和踏实m6A修饰的Ighg1 mRNA，有用促进了IgG1抗体的握续分泌。这一发现进一步推广了咱们对表不雅遗传调控在允洽性免疫中的作用的交融。

辩论亮点之一在于揭示了YTHDF1在抗体分泌细胞（ASCs）中手脚关键调控因子的功能，通过形成踏实的核糖核卵白复合体，有用看守了IgG1抗体的稳态。这揭示了一个兴趣兴趣的YTHDF1新的功能，也进一步解说YTHDF卵白之间有不同的功能。不仅深化了咱们对表不雅遗传修饰在抗体产生中的作用的毅力，还标明RNA修饰和RNA结合卵白的相互作用在看守抗体的高效抒发中至关紧迫。

辩论还发现YTHDF1在系统性红斑狼疮（SLE）中的过抒发与疾病进展有关。阻断YTHDF1与m6A的相互作用可减轻SLE症状，缩短本身抗体的产生，标明YTHDF1-m6A通路可能是自体免疫疾病的一个调整靶点。

这项辩论具有多端倪的科学兴趣兴趣。最初，它明确了YTHDF1在IgG1抗体稳态看守中的中枢作用，展现了表不雅遗传调控对允洽性免疫的影响。其次，辩论还标明通过表不雅遗传侵略来缓解本身免疫疾病的新计策，这为冲破传统免疫禁绝疗法的局限性提供可能。

从表不雅遗传的角度来看，本辩论展示了RNA修饰若何手脚表不雅遗传信息的载体，在细胞气运和功能调控中阐述作用。m6A修饰过头识别卵白在RNA水平上践诺肖似的调控功能，揭示了YTHDF1在核内的一个新功能。这些发现为深化交融表不雅遗传调控若何邻接环境信号与基因抒发提供了紧迫的新视角，同期也为表不雅遗传在自体免疫病理机制中的应用提供了表面依据。（起首：清华大学）