MED临床医学 | 宇宙糖尿病日，清点GLP

糖尿病是一种严重的慢性疾病，WHO已将糖尿病细目为值得密切宽恕的四大非传染性疾病之一，其中2型糖尿病是临床最常见的糖尿病类型，约占悉数糖尿病患者的90%。

自2005年首个GLP-1访佛物艾塞那肽在FDA获批后，GLP-1类药物在糖尿病药物市集掀翻建筑上涨，比年来备受宽恕并取得了显赫的发展（图 1）。咫尺，GLP-1类药物在糖尿病诊疗畛域的垄断悉数呐喊大进，GLP-1受体兴奋剂（GLP-1RA）调理二甲双胍已成为在单用二甲双胍血糖放置欠安患者中最常见的二线诊疗决策（图 2）。

图1 GLP-1究诘时辰线和相干文件量

图2 2型糖尿病高血糖诊疗旅途

跟着建筑者和科研东说念主员涌入GLP-1赛说念，多半究诘结果发表，咫尺已上市GLP-1药物的迭代呈现长效化趋势。起头基于动物源exendin-4结构的短效GLP-1药物艾塞那肽和利司那肽需要频频给药，且为打针给药模样，其临床体验常导致患者驯从性欠安。因此延长药品半衰期是比年来GLP-1药物建筑的主要方针。

长效GLP-1RA打针液利拉鲁肽通过脂化修饰促使分子自缔合变成多聚体复合物，延长药物扩散收受，同期脂酰化后的分子不错与东说念主血洁白卵白联接，增多了多肽被DPP-4酶失活和肾小球滤过的空间位阻，减缓肾脏断根，半衰期延长至11-13h，但仍需逐日给药。

咫尺已上市的超长效GLP-1RA打针液主要有礼来度拉糖肽和替尔泊肽，诺和诺德司好意思格鲁肽，阿斯利康艾塞那肽微球和豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽打针液等偏激仿制药。其中，度拉糖肽通过和会抗体Fc卵白增多分子量，一方面大分子无法通过肾小球上皮细胞错误不错减少肾脏代谢，另一方面通过与抗体受体联接可镌汰溶酶体对药物的降解作用。

司好意思格鲁肽和替尔泊肽给与与利拉鲁肽相易旨趣的脂化修饰延长半衰期。江苏豪森的聚乙二醇洛塞那肽给与PEG和药物分子聚拢增强水溶性防护卵白水解，同期也可增多分子量镌汰肾脏断根。除上述结构修饰外，阿斯利康通过使用可生物降解微球达成艾塞那肽缓释，药物开释不错抓续10周，只需一周一次给药即可守护稳态血药浓度。

表1 已上市的GLP-1药物半衰期对比

然而，跟着本事的跳跃和市集需求的变化，改日的发展趋势不仅局限于长效制剂，咫尺针对口服小分子GLP-1药物、多靶点GLP-1药物以及彭胀符合症等方面的究诘也正在赶紧鼓励。这些改进方针将进一步优化诊疗决策，知足不同患者群体的需求，并提高药物的市集竞争力。

咫尺唯独上市的口服GLP-1RA为诺和诺德的司好意思格鲁肽（Rybelsus），通过在原多肽分子基础上加入收受促进剂移时晋升胃内局部pH值以减少胃卵白酶对多肽药物的降解，并能改善多肽透膜能力增多生物利费用（图 3）。多项评估进食和饮水对Rybelsus血浆泄漏程度影响的究诘结果炫夸，饮水量少时药物开释更慢，而药物延长寄递至小肠与高血药浓度具有相干性。因此Ⅲ期临床教师中给药条目设定为逐日一次晨起空心时口服，送服饮水不越过120 mL，用药后 30 分钟内禁食。针对Rybelsus镌汰 2 型糖尿病患者血糖的灵验性和安全性开展了多项究诘（图 4），其中在劝慰剂对照究诘中，与劝慰剂比较Rybelsus单药诊疗可显赫镌汰HbA1c，26 周后每天一次服用 7 mg和14mg Rybelsus的患者中 HbA1c 降至 7% 以下的比例分辩为69%和77%，劝慰剂组31%。

图3 口服司好意思格鲁肽收受机制 注：给与收受增强剂N-（8-[2-羟基苯甲酰] 氨基）辛酸钠（SNAC）

图 4.1 口服司好意思格鲁肽Rybelsus临床究诘概述

图 4.2 口服司好意思格鲁肽Rybelsus临床究诘概述

在口服制剂建筑方面，小分子药物比较于多肽类药物在恬逸性、药代能源学特质和产能上皆具备特有的上风。咫尺研发历程最快的小分子GLP-1产物为礼来的Orforglipron，其2型糖尿病放置血糖、臃肿体重科罚和镌汰心血管风险三个符合症均已投入Ⅲ期。辉瑞口服GLP-1小分子兴奋剂Danuglipron紧随后来，咫尺也在临床建筑阶段并已公布部分结果。

多靶点兴奋剂的临床上风在于可在东说念主体内同期激活多个信号通路，产生更优异的降糖恶果，同期镌汰反作用。GLP-1R与其他不同的胃肠激素共同给药呈现出促进或协同作用，因而咫尺建筑的多靶点兴奋剂多采取GLP-1R与胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）或成纤维细胞助长因子21受体（FG21R）调理建筑。

上文提到的礼来替尔泊肽即为GLP-1R /GIP双重受体兴奋剂，在其与司好意思格鲁肽的头怨家教师中，镌汰HbA1c和减弱体重方面均显赫优于司好意思格鲁肽。使用5mg、10mg和15mg替尔泊肽或1mg司好意思格鲁肽诊疗40周后HbA1c水平较基线平均变化-2.01%、-2.24%、-2.30%和-1.86%；体重平均变化-7.6kg、-9.3kg、-11.2kg和-5.7kg（图 5）。

图 5 替尔泊肽vs.司好意思格鲁肽主要究诘结果

咫尺信达生物建筑的GLP-1R/GCGR双靶点玛仕度肽打针液已投入NDA阶段。除了GLP-1R/GCGR双靶点药物以外，GLP-1R/GIPR双靶点、GLP1R/GIPR/GCGR三靶点药物等也属于GLP-1多靶点协同药物建筑的重心方针，多家企业正在鼓励相干临床建筑。

GLP-1从最早建筑用于2型糖尿病到当今已有放置血糖、体重科罚和镌汰心血管风险多个符合症上市，其在新符合症拓展上仍有望有优秀闪现。

咫尺司好意思格鲁肽、Retatrutide、Efinopegdutide、Danuglipron等GLP-1类产物正在争先开展临床教师建筑非乙醇性脂肪肝（NASH）诊疗符合症，国内派格生物、先为达生物、信达生物和石药集团也在布局其建筑的GLP-1类产物进犯NASH诊疗赛说念。NASH是一种与胰岛素抵触和遗传易感密切相干的代谢应激性肝毁伤，是导致肝硬化的主要原因之一，多年来耐久缺少径直诊疗武艺，直到本年才有诊疗药物THR-β 兴奋剂Rezdiffra™获批，多半临床需求仍未得到知足。GLP-1RA在该符合症上已展现出一定后劲，其与肝脏细胞受体联接后能镌汰肝脏脂肪变性、肝细胞毁伤和葡萄糖输出，针对NASH患者能镌汰肝细胞炎性反映和纤维化。

司好意思格鲁肽咫尺已投入临床Ⅲ期阶段，其纳入320名NASH和F1、F2、F3级肝纤维化患者的Ⅱ期临床数据炫夸，接收0.1mg、0.2mg、0.4mg或劝慰剂逐日一次诊疗72周后达到 NASH 消退且纤维化莫得恶化的患者比例分辩为40%、36%、59%和17%，0.4mg司好意思格鲁肽组显赫高于劝慰剂组（图 6）。

图 6 司好意思格鲁肽诊疗NASH主要究诘结果

除此以外，GLP-1类药物缓解神经退行性疾病的作用也逐渐得回宽恕，并正在向阿尔兹海默症、糖尿病肾病、多囊卵巢详细征、心血管系统疾病和周围血管病等多个方针拓展符合症。

参考文件：

[1] Zheng, Z., Y. Zong, Y. Ma, Y. Tian, Y. Pang, C. Zhang, et al., Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01931-z.

[2] 2型糖尿病临床诊疗表率（西医）. 2021.

[3]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes. Accessed

[4] Andersen, A., F.K. Knop and T. Vilsbøll, A Pharmacological and Clinical Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes. Drugs, 2021. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01499-w.

[5] Frías, J.P., M.J. Davies, J. Rosenstock, F.C. Pérez Manghi, L. Fernández Landó, B.K. Bergman, et al., Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes.

New New England Journal of Medicine, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519.

[6] Newsome, P.N., K. Buchholtz, K. Cusi, M. Linder, T. Okanoue, V. Ratziu, et al.,A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepa- titis.

New England Journal of Medicine, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028395.